หลังจากเหตุการณ์จรวดปล่อยไวรัสพุ่งไปที่กลางเมือง ทำให้ผู้คนในเมืองกลายเป็นซอมบี้ใน Chapter 4 คริสที่กำลังขับเครื่องบินไปกับเพียร์ ได้ติดต่อถึงลีออนถึงเรื่องที่เกิดขึ้น ลีออนกับเฮเลน่าจะปลอดภัยดี เพราะแก็สไวรัสแพร่มาไม่ถึงแถวนั้น แต่เริ่มมีซอมบี้วิ่งไล่คนที่รอดชีวิตถึงแถวนั้นแล้ว ลีออนจะบอกให้คริสไปช่วยเชอรี่และเจค เพราะเจคเป็นลูกของ เวสเกอร์ ซึ่งมีภูมิคุ้มกันไวรัส C ทำให้ เจคกลายเป็นคนที่จะต่อต้านเชื้อไวรัสได้ เมื่อบทสนทนาจบลง ตอนนี้หน้าที่ของลีออน คือไปหาข้อมูลที่ตึกอัมเบลล่า
ให้เราวิ่งตามพวกทหารไปให้เร็วที่สุด อย่ามัวแต่หาของนานเพราะแก๊สไวรัส จะทำให้ตัวเรากลายเป็นซอมบี้ไปด้วย วิ่งมาตามทาง โดยทหารจะคอยนำทางให้เรา จนสามารถวิ่งไปขึ้นรถได้ เราจะขึ้นรถมาลงในเมือง ตรงจุดที่ปลอดภัยจากแก๊สไวรัส จากนั้นให้ลีออนดันเฮเลน่ากระโดดข้ามรถที่ขวางทางอยู่เราก็จะไปต่อได้ แต่เมื่อเราโดดข้ามมาแล้ว จะมีรถบรรทุกน้ำมันเสียหลักพุ่งมาหาเรา และเกิดระเบิดขึ้น จากนั้นลีออนจะฟื้นมาพร้อมกับบริเวณนั้นได้ถูกฝูงซอมบี้กำลังบุกเข้ามา สักพักเอด้าจะขับเฮลิคอปเตอร์มาช่วย ให้เรารีบวิ่งหนีเข้าซอยด้านข้าง วิ่งมาตามทางจนเราเปิดประตูออกมา เราจะเจอรถจอดติดอยู่บนถนนมากมาย แล้วเราจะติดต่อขอเส้นทางที่จะไปที่ตึกสูง จากฮันนิงแกน
ให้เรากระโดดลงมาที่ถนนด้านล่างจากนั้นจัดการเหล่าซอมบี้ ตามถนนระหว่างที่เราเดินไปที่ตึก แล้วเราจะเจอเหตุการณ์ระเบิด ทำให้เราต้องวิ่งหนีกลับมา สักพักจะมีเฮลิคอปเตอร์ของทหารมารับเราไป แต่เมื่อเราขึ้นเฮลิคอปเตอร์ไปได้สักพัก คนขับจะตายจนลีออนจะต้องไปขับแทน แล้วจะเกิดเหตุการณ์ที่เฮลิคอปเตอร์ตก เมื่อลีออนและเฮเลน่ารอดชีวิตจากการตกของเฮลิคอปเตอรืได้แล้ว ให้วิ่งเข้าประตูตึกที่อยู่ใกล้ๆ ที่ด้านในเราจะเจอซิมม่อน มาพร้อมกับร่างใหม่ แต่คราวนี้เราจะได้เอด้าขับเฮลิคอปเตอร์มาช่วยยิงซัพพอตเราด้วย ให้เราพยายามยิงไปที่ลูกตาของซัมม่อนจนมันกลับเป็นร่างคนเหมือนเดิม แล้วให้เรารีบวิ่งเข้าไปต่อยในระยะประชิด จากนั้นวิ่งออกมา เพราะมันจะกลายร่างกลับเป็นไดโนเสาร์เหมือนเดิม ให้ทำอย่างนี้ไปเรื่อยๆ จนเราสามารถกำจัดมันได้
แล้วเอด้าจะขับเฮลิคอปเตอร์ขึ้นไปบนยอดตึก ทำให้ลีออนต้องรีบตามขึ้นไป แต่ระหว่างที่ขึ้นลิฟต์อยู่นั้น ดันเกิดระเบิด จึงทำให้ทั้งลีออนและเฮเลน่าต้องเปลี่ยนเป็นปีนสายเคเบิลขึ้นไปแทน ในระหว่างที่ปีนขึ้นไปเราจะเจอซิมม่อนกระโดดขึ้นมาด้านบน แล้วกำลังต่อสู้อยู่กับเอด้า เราจะกระโดดลงมาอีกฝั่งให้เราช่วยเอด้ายิงซิมม่อน ไปสักพัก จนจุดที่เรายืนอยู่จะถล่ม เราเลยจะต้องปีนสายเคเบิลขึ้นไปต่อ แต่ระหว่างที่เราปีนขึ้นรอบนี้ ซิมม่อนจะกระโดดตามเรามา ให้เรารีบปีนขึ้นไปให้เร็วที่สุด เมื่อเราปีนถึงด้านบนแล้ว ซิมม่อนจะกระโดดไปสู้กับเอด้าต่อ แต่คราวนี้เอด้าจะเสียท่าสลบไป ลีออนจะกระโดดไปช่วยเอด้า โดยสั่งให้เฮเลน่าคอยยิงคุ้มกันให้ เมื่อเอด้าฟื้นขึ้นมาแล้ว ลีออนจะต้องร่วมมือกับเอด้าในการสู้กับซิมม่อน เมื่อเรากำจัดซิมม่อนได้แล้ว จะเป็นฉากมูฟวี่ที่ลีออนจะถูกซิมม่อนผลักจนเกือบตกลงไปด้านล่าง แต่เอด้าจะมาช่วยไว้ได้ สุดท้ายเอด้าจะแยกตัวออกไปและได้ส่งข้อความให้ลีออนว่าได้ทิ้งของขวัญไว้ให้บนดาดฟ้า
เมื่อเราขึ้นมาบนดาดฟ้า เราจะเจอเหตุการณ์ที่ซิมม่อนได้ตามขึ้นมาและกลายร่างเป็นบอสตัวสุดท้าย ระหว่างนี้ให้เรารีบหาทางวิ่งไปที่เฮลิคอปเตอร์ให้เร็วที่สุด จนถึงจุดที่เราจะต้องสู้กับซิมม่อนในร่างแมลงวันยักษ์ให้ได้ โดยวิธีการคือ ให้เราเก็บสายล่อฟ้า (แท่งเรืองแสงที่ปักอยู่) ไปเสียบกับร่างของซอมบี้ จากนั้นให้เรายิงไปที่ร่างของซิมม่อน โดยเล็งไปที่ข้อต่อที่เป็นแสงสีส้ม เมื่อเรายิงจนแสงมันดับ แล้วมันจะดึงซอมบี้ตัวที่เราเสียบสายล่อฟ้าไปเพิ่มพลัง จากนั้นฟ้าจะผ่าลงมาที่ซิมม่อน แล้วซิมม่อนจะสลบไปแปปนึง จังหวะนี้ให้เรารีบเข้าไปยิงที่ตาของมัน ทำอย่างนี้ไปเรื่อยๆ จนมันตกลงไปด้านล่าง แล้วให้เรารีบวิ่งไปขึ้นเฮลิคอปเตอร์ แต่เรายังไม่ทันจะได้ขึ้นเครื่อง ซิมม่อนจะปีนขึ้นมาหาเรา ให้เราเก็บ RPG ที่พิงอยู่ไปยิงใส่ซิมม่อนจนตกลงไปตายด้านล่าง แล้วกลับมาขึ้นเครื่อง
ฉากจบ….เมื่อลีออนและเฮเลน่าเดินกลับมาขึ้นเฮลิคอปเตอร์ จะเจอหลักฐานที่เอด้าทิ้งไว้ให้ เพื่อเอาผิดกับซิมม่อน และจะทำให้ลีออนกับเฮเลน่าพ้นผิด ในเรื่องที่ได้ฆ่าประธานาธิบดี สักพักฮันนิงแกนก็จะติดต่อมาว่าได้หาทางหยุดยั้งเชื้อไวรัส C ได้แล้ว แต่ยังไม่ทันได้คุยจบ ตึกที่ลีออนอยู่ทำท่าจะถล่ม ลีออนและเฮเลน่าจึงรีบขับเฮลิคอปเตอร์ออกไป
ตัดภาพมาที่ฉากในสุสานแห่งหนึ่ง เฮเลน่าได้เดินมามอบดอกไม้ ไว้ที่หลุมศพของเดโบร่า และเดินเข้าไปมอบตัวกับลีออนและฮันนิงแกน แต่ลีออนได้มอบปืนเพื่อให้เธอได้กลับมาเป็นสายลับอีกครั้ง ส่วนฮันนิงแกนก็จะเดินมาบอกว่า จากหลักฐานที่เราได้มา เฮเลน่าสามารถพ้นผิดได้ เพราะเรื่องที่เกิดขึ้นเป็นแผนของซิมม่อน สุดท้ายเฮเลน่าก็เข้าร่วมทีมกับลีออนและฮันนิงแกนต่อไป….จบ Leon’s Campaign
